2 Principles of BOLD fMRI

2.1 神經活動的生理學

2.1.1 膜電位

  • 神經細胞膜會讓離子無法自由地擴散。1

  • 靜止膜電位時：膜內有高濃度 \(\rm K^+\)，膜外有高濃度 \(\rm Na^+\)、\(\rm Ca^{2+}\) 與 \(\rm Cl^-\)。

  • 細胞內外的電位差約 \(\rm -40mV\)–\(\rm -80mV\)。

細胞內外有不同洞的離子分佈，這種電位差稱為細胞膜電位。圖源：維基百科。

Figure 2.1: 細胞內外有不同洞的離子分佈，這種電位差稱為細胞膜電位。圖源：維基百科。

2.1.2 離子通道與幫浦

離子通道讓離子可以透過細胞膜擴散。而納鉀幫浦（sodium‐potassium pumps）需要 ATP 才能運作，會把離子送回原處，所以離子濃度回復原先的分佈，即讓三個 \(\rm Na^{2+}\) 離開細胞膜，而使兩個 \(\rm K^+\) 進入細胞膜。

2.1.3 動作電位

動作電位的觸發過程。圖源：維基百科。

Figure 2.2: 動作電位的觸發過程。圖源：維基百科。

  • 全有全無律
Depolarization.

當 \(\rm Na^{+}\) 離子通道開啟而 \(\rm Na^{+}\) 進入軸突，會造成 depolarization。

Repolarization.

當 \(\rm K^{+}\) 離子通道打開，而 \(\rm K^+\) 離開軸突，則發生 repolarization。

2.1.4 突觸

突觸連接了兩個神經細胞，但又沒有真正相連。

Excitatory postsynaptic potential (EPSP).

突觸後細胞膜去極化。

Inhibitory postsynaptic potential (IPSP).

突觸後細胞膜過極化。

Glutamate.

其中一種最重要的興奮性神經傳導物質，當 glu 在突觸前神經元分泌，會促進突觸後神經元產生動作電位的機會。會引發 EPSP。

\(γ\)‐aminobutyric acid (GABA).

其中一種最重要的抑制性神經傳導物質，作用與 glu 恰好相反。會引發 IPSP。

突觸傳導的過程

  1. 動作電位沿著軸突傳遞。

  2. 動作電位去極化突觸前細胞膜，打開 voltage-dependent \(\rm Ca^{2+}\) ion channels。

  3. \(\rm Ca^{2+}\) 流進細胞，導致突觸囊泡（vesicles）與突觸前細胞膜結合（fuse）。

  4. 神經傳導物質（如 glutamate）被釋放到突觸。

  5. 神經傳導物質與突觸後離子通道上的受體結合，而打開離子通道。

  6. 離子（如 \(\rm Na^{2+}\)）流進突觸後細胞，改變其電位。

  7. EPSP 或 IPSP 就是此歷程所導致的電位改變。

2.1.5 放訊的能量限制

圖源：Sengupta, B., Stemmler, M. B., & Friston, K. J. (2013). Information and efficiency in the nervous system—a synthesis. *PLoS computational biology, 9*(7), e1003157.

Figure 2.3: 圖源：Sengupta, B., Stemmler, M. B., & Friston, K. J. (2013). Information and efficiency in the nervous system—a synthesis. PLoS computational biology, 9(7), e1003157.

2.1.6 Neurovascular Coupling

神經與血管反應的生理變化。圖源：Scholarpedia。

Figure 2.4: 神經與血管反應的生理變化。圖源：Scholarpedia。

神經傳導物質需要重新使用。Cerebral metabolism 需要血液供應穩定的葡萄糖與氧氣。我們的身體有兩種方式產生 ATP：糖解（glycolysis）與 oxidative glucose metabolism。前者把葡萄糖轉換成丙酮酸，過程中會產生 ATP 與 NADH；不過後者才是大腦最主要的 ATP 來源，佔了 \(\rm 90\%\)，可以製造更多的 ATP。

此時 ATP 對神經活動就相當重要了！除了前面提到的恢復離子梯度需要消耗 ATP，要回收神經傳導物質也需要 ATP。在認知事件過後，大腦區域的神經元因為活動，所以需要神經元附近的血管來補充神經活動能量來源（葡萄糖與氧氣），此血流動力學變化就稱為神經血管耦合（neurovascular coupling）。此外，神經血管耦合還能清除廢棄物，如 \(\rm Ca^{2+}\) 與廢熱。血氧濃度相依（blood oxygenation level dependent, BOLD）理論也是立基於神經血管耦合。在 BOLD fMRI 中，我們並非像 EEG 或 MEG 一樣直接觀測神經活動，而是去觀測血流的變化。

神經血管耦合透過多種機制進行。包括 astrocytes 連接神經傳導物質活動（glu cycling）與 vasular repsonses；平滑肌的直接支配也能控制血流。當有神經活動， 透過 capillaries 的血液灌流（perfusion）會增加；區域的大腦血流（regional cereberal blood flow, rCBF）也會增加；區域的大腦血流供氧（regional cereberal blood oxygenation, rCBO）也會增加。我們可以用 rCBF 與 rCBO 的改變來進行功能性造影，了解大腦的活動。

2.1.7 CBF and \(\sf{O_2}\) Consumption Mismatch

要注意的是，當神經活動時，因為供氧比實際上需要的更多，所以血液和組織裡的氧的量會呈現淨增加。

2.1.8 Coupling Properties

  1. Time: lack of temporal information in vascular response

  2. Space: focal activation of neurons \(\Leftrightarrow\) local vascular response?

  3. Amplitude: linear relationship?

2.1.8.1 時間

因為平滑肌反應和 neurovascular mediators 擴散與吸收都需要時間，所以 CBF 比起神經活動會延遲 \(1\)–\(2\) 秒，大概在神經活動的 \(4\)–\(6\) 秒後 CBF 會達到高峰。

2.1.8.2 空間

Vascular point spread function (PSF) 即當神經細胞活躍時，會引誘周圍的血管反應，而因為是由單一個點擴散出去，故得其名。大約 \(1\)–\(\rm 5mm\)。取決於許多造影條件，包含：monitoring tech., magnetic field, pulse sequence, species, and brain regions。此外，灰質是血管最密集的地方，間距大約只有 \(\rm 25 \mu m\)。

2.1.8.3 振幅

  • In general, amplitude coupling appears to be largely linear.

    • For stimulus durations larger than 4 s

  • Various nonlinearities have been noted

    • Neural responses below a certain amplitude may not evoke a CBF response.

    • Neural responses may saturate, while vascular responses continue to increase.

2.1.9 Alteration Factors

疾病、年齡、藥物都是潛在的變因。

2.2 fMRI 的原理

MRI 的運作原理。圖源：Pautler, R. G. (2004). Mouse MRI: concepts and applications in physiology. *Physiology, 19*(4), 168-175.

Figure 2.5: MRI 的運作原理。圖源：Pautler, R. G. (2004). Mouse MRI: concepts and applications in physiology. Physiology, 19(4), 168-175.

  1. 我們的身體裡有很多質子（protons）— 像是帶一個正電的氫的原子核（hydorgen nuclei）— 會旋轉，然後產生微小的磁場。在一般的情況下，他們的旋轉與運動方向是隨機的。

  2. 當有一個外加磁場 \(B_0\)，這些質子會排列成順著外加磁場 \(B_0\) 的方向，或者相反於 \(B_0\) 的方向，不過前者更多一點。

  3. 所以淨磁場（net magnetic field, NMV）會平行於 \(B_0\)，而有旋進現象（precession），即因為磁性的來源是自轉運動，而自轉運動會抗拒磁力吸引，所以人體產生的磁矩，會繞著 \(B_0\) 的方向旋進，旋近速度由 Larmor equation 描繪。

  4. 為了觀測這些質子，我們還需要給一個射頻 \(B_1\)（radio frequency, RF），垂直於 \(B_0\)。本來原子核會朝向 \(B_0\)方向運動，但受到射頻之後，就會朝向 \(B_1\) 方向運動。NMV 從 baseline state 變成 excitation state。

  5. 當 RF 關掉以後，NMV 會回到 baseline state。在此過程中，我們可以觀察到不同的組織有不同的性質。

  6. 造影包含了組織之間的相對資訊與空間資訊。

2.2.1 fMRI BOLD signal

fMRI 並非直接量測神經活動，而是量測神經活動所相關的代謝過程。

fMRI 的原理。

Figure 2.6: fMRI 的原理。

如上圖，當有神經活動，將會使 \(\rm O_2\) metabolism (\(\rm CMRO_2\)) 增加，也會使 CBF 增加非常多（故以三個 \(+\) 表示）。而前者會造成 oxygenated hemoglobin 稍微降低，deoxygenated Hemoglobin 稍微升高；後者會造成 oxygenated hemoglobin 大幅增加，deoxygenated Hemoglobin 降低，故總效果是 oxygenated hemoglobin 增加，而 deoxygenated Hemoglobin 稍微降低。

2.2.1.1 Hemoglobin

  • Oxygenated Hemoglobin 氧合血紅素

    • Diamagnetic

    • Doesn’t distort surrounding magnetic field

    • No signal loss in BOLD signal

  • Deoxygenated Hemoglobin 非氧合血紅素

    • Paramagnetic

    • Distorts surrounding magnetic field

    • Signal loss in BOLD signal!!!

2.2.1.2 Effects of blood deoxygenation

T2 會隨血氧合濃度改變，但 T1 不會受到影響。圖源：Thulborn et al. (1982)

Figure 2.7: T2 會隨血氧合濃度改變，但 T1 不會受到影響。圖源：Thulborn et al. (1982)

  • 當有更多 deoxygenated hemoglobin，T2 會更短。

    • Loss of phase due to both spin‐spin interactions and local field inhomogeneities.

  • T1 不會受到血氧合濃度影響。

2.2.1.3 時間點

藍點代表 deoxy Hb；紅點代表 oxy Hb。圖源：Matthijs Vink, *Preprocessing and analysis of functional MRI data*, 2007.

Figure 2.8: 藍點代表 deoxy Hb；紅點代表 oxy Hb。圖源：Matthijs Vink, Preprocessing and analysis of functional MRI data, 2007.

  • 當 \(t = 0\)，恆定狀態有一給定的 oxygenated hemoglobin 與 deoxygenated hemoglobin。

  • 當 \(t = 1\)，因為神經活動，需要更多的血氧，所以 deoxygenated hemoglobin 增加。

  • 當 \(t = 6\)，血液供給量增加，所以 oxygenated hemoglobin 把 deoxygenated hemoglobin 沖走。

2.2.2 Biomarkers of brain activation

  • 氧：BOLD fMRI、Functional near‐infrared spectroscopy (fNIRS)、Positron emission tomography (PET)

  • 血流：Arterial spin labeling (ASL)

  • 葡萄糖：PET、MR CEST techniques

2.2.3 常見的 fMRI protocol

  • Single‐Shot 2D EPI (GRE‐EPI), T2* weighting

  • Repetition Time \(= \rm 2000 ms\)

  • Echo Time \(=\rm 20 ms\)

  • Flip Angle \(\rm = 70\)–\(90^\circ\)

  • NEX \(= 1\)

  • Slice thickness \(\rm = 3.4 mm\)

  • Field of View \(\rm = 220 \times 220 mm^2\)

  • Matrix size \(= 64 \times 64\)

  • Volume number \(= 240\)–\(360\)

  1. 擴散即從高濃度梯度的地方流往低濃度梯度的地方。↩︎