Capítulo 4 MADC-IV administración en forma de bolo
Última actualización: 2023-11-08
En este capítulo se recopilan ejercicios para el modelo de dos compartimentos con administración en forma de bolo
Ejercicio 4.1 Se administra 10 mg de fármaco IV en forma de bolo a una mujer cuyo peso es de 63 kg. A continuación, se procede a la toma de muestras de sangre sucesivas a través de un catéter y por último se determina la concentración plasmática . Las concentraciones plasmáticas a cada tiempo se muestrán en la
| Tiempo (h) | Conc. µg/mL |
|---|---|
| 0.25 | 0.333 |
| 0.5 | 0.151 |
| 0.75 | 0.075 |
| 1 | .043 |
| 2 | 0.018 |
| 3 | 0.014 |
| 5 | 0.009 |
| 8 | 0.005 |
| 12 | 0.002 |
| 18 | 0.001 |
Asumiendo un modelo abierto de dos compartimentos responda:
- Realice los gráficos pertienentes
- Indentifique los parámetros del sistema
Ejercicio 4.2 Se administró una dosis de 20 mg IV de un fármaco que se ajusta a un modelo de dos compartimentos. Los datos de la concentraciones plasmáticas en el tiempo se muestran en la siguiente tabla:
| Tiempo (h) | Cp (mg/L) |
|---|---|
| 0.25 | 0.146 |
| 0.5 | 0.119 |
| 0.75 | 0.101 |
| 1 | 0.088 |
| 1.25 | 0.079 |
| 1.5 | 0.072 |
| 2 | 0.063 |
| 4 | 0.043 |
| 6 | 0.03 |
| 9 | 0.018 |
| 12 | 0.011 |
- Realice los gráficos pertienentes
- Indentifique los parámetros del sistema
Datos generados en: https://www.boomer.org/c/php/pk3003a.php
Ejercicio 4.3 Una dosis de 75 mg de un fármaco experimental fua adminsitrado en forma de bolo a un conjnto de sujetos con un peso promedio de 70 kg. Las concentraciones plasmáticas a los diferentes tiempos se muestran en la siguiente tabla:
| Tiempo (h) | Cp (mg/L) |
|---|---|
| 0.5 | 38.4 |
| 1 | 26.5 |
| 1.5 | 20.8 |
| 2 | 15.1 |
| 4 | 8.09 |
| 6 | 5.14 |
| 9 | 2.27 |
| 12 | 0.96 |
| 18 | 0.235 |
| 24 | 0.0543 |
Asumiendo un modelo abierto de dos compartimentos responda:
- Realice los gráficos pertienentes
- Indentifique los parámetros del sistema
Datos generados en: https://www.boomer.org/c/php/pk3003a.php
Ejercicio 4.4 El mismo fármaco del ejercicio anterior se administro a otro grupo de individuos, esta vez enfermos. Los tiempos de recolección de muestras fueron prolongados hasta las 24 h. Se muestran los resultados en la siguiente tabla:
| Tiempo (h) | Cp (ug/mL) |
|---|---|
| 0.5 | 34.4 |
| 1 | 25.8 |
| 1.5 | 18.2 |
| 2 | 14.2 |
| 4 | 4.54 |
| 6 | 1.8 |
| 9 | 0.528 |
| 12 | 0.173 |
| 18 | 0.0209 |
| 24 | 0.00264 |
Asumiendo un modelo abierto de dos compartimentos responda:
- Realice los gráficos pertienentes
- Indentifique los parámetros del sistema
Datos generados en: https://www.boomer.org/c/php/pk3003a.php
Ejercicio 4.5 Se administraron 125 mg de un ansiolítico experimental a un individuo de 85 kg. Se sabe por experiencia que el fármaco sigue una farmacocinética de un modelo abierto de dos compartimentos. La administración fue un forma de bolo y los datos recolectados a través del tiempo se muestran enseguida:
| h | mg/L |
|---|---|
| 0.25 | 1.78 |
| 0.5 | 1.42 |
| 0.75 | 1.23 |
| 1 | 1.11 |
| 1.25 | 1.04 |
| 1.5 | 0.99 |
| 2 | 0.92 |
| 4 | 0.73 |
| 6 | 0.57 |
| 9 | 0.4 |
| 12 | 0.28 |
- Realice los gráficos pertienentes
- Indentifique los parámetros del sistema
Datos generados en: https://www.boomer.org/c/php/pk3003a.php
Ejercicio 4.6 La siguiente tabla muestra las concentraciones plásmaticas de un fármaco administrado en forma de bolo a una dosis de 25 mg
| h | mg/L |
|---|---|
| 0.25 | 0.173 |
| 0.5 | 0.134 |
| 0.75 | 0.117 |
| 1 | 0.108 |
| 1.25 | 0.101 |
| 1.5 | 0.096 |
| 2 | 0.088 |
| 4 | 0.062 |
| 6 | 0.043 |
| 9 | 0.025 |
| 12 | 0.015 |
Determine los parámetros de un modelo abierto de dos compartimentos
Datos generados en: https://www.boomer.org/c/php/pk3003a.php
Ejercicio 4.7 Se administró una dosis IV en bolo de 50 mg a un voluntario sano. Se recogieron muestras de sangre y se separó el plasma de cada muestra de sangre y se analizó la concentración de fármaco. Los datos recopilados se muestran en la siguiente tabla.
| h | mg/L |
|---|---|
| 0.75 | 0.95 |
| 1.5 | 0.75 |
| 2.25 | 0.63 |
| 3 | 0.56 |
| 3.75 | 0.51 |
| 4.5 | 0.48 |
| 6 | 0.44 |
| 12 | 0.33 |
| 18 | 0.25 |
| 27 | 0.17 |
| 36 | 0.12 |
- Realice los gráficos pertienentes
- Indentifique los parámetros del sistema
Ejercicio 4.8 Se administró una dosis IV en bolo de 75 mg de un fármaco experimental a un voluntario sano. Se analizó la concentración de fármaco. Los datos recopilados se muestran en la siguiente tabla.
| h | mg/L |
|---|---|
| 0.125 | 0.475 |
| 0.25 | 0.39 |
| 0.375 | 0.345 |
| 0.5 | 0.32 |
| 0.625 | 0.305 |
| 0.75 | 0.29 |
| 1 | 0.27 |
| 2 | 0.2 |
| 3 | 0.15 |
| 4.5 | 0.095 |
| 6 | 0.06 |
- Realice los gráficos pertienentes
- Indentifique los parámetros del sistema
Ejercicio 4.9 La administración por vía IV de una dosis de 250 mg de un fármaco a un voluntario sao produce los calores de concentraciones plasmáticas recogidos en la siguiente tabla
| h | ug/mL |
|---|---|
| 0.5 | 0.36 |
| 1 | 0.31 |
| 2 | 0.23 |
| 4 | 0.14 |
| 6 | 0.09 |
| 8 | 0.07 |
| 12 | 0.04 |
| 24 | 0.03 |
| 48 | 0.02 |
A partir de estos datos, calcule los parámetros del modelo
Ejercicio tomado de: Biofarmacia y farmacocinética Ejercios y problemas resueltos. Antonio Aguilar Ros, María Consuelo Montejo Rubio, Manuel Caamaño Somoza, Félix Ramón Martín Martín. 2da Edición. España. 2014
Ejercicio 4.10 Tras administras una dosis de fármaco equivalente a 2.5 mg/kg a un paciente de 100 kg de peso, se obtiee los datos de concentración plasmática de la siguiente tabla:
| h | mg/L |
|---|---|
| 0.5 | 2.8 |
| 1 | 2.24 |
| 2 | 1.51 |
| 3 | 1.11 |
| 4 | 0.88 |
| 8 | 0.53 |
| 12 | 0.4 |
| 16 | 0.31 |
| 24 | 0.19 |
Calcule los parámetros del sistema
Ejercicio tomado de: Biofarmacia y farmacocinética Ejercios y problemas resueltos. Antonio Aguilar Ros, María Consuelo Montejo Rubio, Manuel Caamaño Somoza, Félix Ramón Martín Martín. 2da Edición. España. 2014
Ejercicio 4.11 Tras administrar una dosis de 100 mg de fármaco a un paciente de 50 kg, se obtiene los siguientes datos de concentración plasmática
| h | mg/L |
|---|---|
| 0.25 | 4.05 |
| 0.5 | 3.38 |
| 0.75 | 2.91 |
| 1 | 2.56 |
| 2 | 1.82 |
| 4 | 1.25 |
| 6 | 0.91 |
| 8 | 0.67 |
| 12 | 0.36 |
| 24 | 0.06 |
- Calcule los parámetros de farmacocinéticos del fármaco en cuestión
- Calcule las cantidades de fármaco en el compartimento central a las 0.5 h
- Calcule las cantidades de fármaco en el compartimento central a las 5 h
Ejercicio 4.12 Se sabe que los datos farmacocinéticos de cierto fármaco se ajustan a un modelo de abierto de dos comportamientos cuando es administrado en forma de bolo. En una busqueda en la literatura cientifica se encontró que la ecuación del modelo para este fármaco es:
\[ Cp=0.717 \cdot e^{-3.38 h ^{-1}\cdot t}+0.0217 \cdot e^{-0.18 h ^{-1}\cdot t} \]
Suponiendo que la dosis para este fármaco fue de 10mg y que las unidades de \(A_0\) y \(B_0\) son \(\mu g/mL\)
- Estime el resto de los parámetros del modelo
- ¿Cual es la concentración plasmática a las 2h?
Ejercicio 4.13 Se sabe que un antiepiléptico utilizado para tratar emergencias anticonvulsivas se ajusta a un MADC-IV cuando es administrado en forma de bolo. La ecuación que describe las cocetraciones plasmáticas de este fármaco es:
\(Cp= 206.48 \mu g/mL \cdot e^{-4.832 h^{-1}\cdot t} + 122.96 \mu g/mL \cdot e^{-0.573 h^{-1} \cdot t}\)
Estime:
- La concentración plasmática a las 6 h
- Calcule las microconstantes
- El tiempo vida de eliminación (\(t_{1/2 \alpha}\))
- La cantidad de fármaco a las 7 horas
La dosis administrada fue de 100mg
4.1 Resolución ejercicios
4.1.1 Resolución ejercicio 4.2
## Tiempo Conc Extrapolados Residuales
## 1 0.25 0.146 0.081 0.065
## 2 0.50 0.119 0.077 0.042
## 3 0.75 0.101 0.074 0.027
## 4 1.00 0.088 0.071 0.017
## 5 1.25 0.079 0.068 0.011
## 6 1.50 0.072 0.065 0.007
## 7 2.00 0.063 0.060 0.003
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 20.00 mg
## 2 Alfa 1.77 h-1
## 3 Beta 0.17 h-1
## 4 A0 0.10 mg/L
## 5 B0 0.08 mg/L
## 6 K21 0.90 h-1
## 7 K10 0.34 h-1
## 8 K12 0.71 h-1
## 9 t1/2 alfa 0.39 h
## 10 t1/ 2beta 4.07 h
## 11 Vc 108.22 L
## 12 Vss 193.39 L
## 13 Vb 213.35 L
## 14 ABC 0.55 mg/L*h4.1.2 Resolución ejercicio 4.3
## Tiempo Conc Extrapolados Residuales
## 1 0.5 38.4 19.295 19.105
## 2 1.0 26.5 17.014 9.486
## 3 1.5 20.8 15.003 5.797
## 4 2.0 15.1 13.229 1.871
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 75.00 mg
## 2 Alfa 1.49 h-1
## 3 Beta 0.25 h-1
## 4 A0 43.02 mg/L
## 5 B0 21.88 mg/L
## 6 K21 0.67 h-1
## 7 K10 0.56 h-1
## 8 K12 0.51 h-1
## 9 t1/2 alfa 0.46 h
## 10 t1/ 2beta 2.75 h
## 11 Vc 1.16 L
## 12 Vss 2.04 L
## 13 Vb 2.57 L
## 14 ABC 115.78 mg/L*h4.1.3 Resolución ejercicio 4.4
## Tiempo Conc Extrapolados Residuales
## 1 0.5 34.400 9.453 24.947
## 2 1.0 25.800 7.941 17.859
## 3 1.5 18.200 6.671 11.529
## 4 2.0 14.200 5.604 8.596
## 5 4.0 4.540 2.791 1.749
## 6 6.0 1.800 1.390 0.410
## 7 9.0 0.528 0.489 0.039
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 75.00 mg
## 2 Alfa 0.76 h-1
## 3 Beta 0.35 h-1
## 4 A0 37.47 mg/L
## 5 B0 11.25 mg/L
## 6 K21 0.44 h-1
## 7 K10 0.60 h-1
## 8 K12 0.07 h-1
## 9 t1/2 alfa 0.91 h
## 10 t1/ 2beta 1.99 h
## 11 Vc 1.54 L
## 12 Vss 1.77 L
## 13 Vb 2.64 L
## 14 ABC 81.57 mg/L*h4.1.4 Resolucón ejecicio 4.5
## Tiempo Conc Extrapolados Residuales
## 1 0.25 1.78 1.136 0.644
## 2 0.50 1.42 1.102 0.318
## 3 0.75 1.23 1.070 0.160
## 4 1.00 1.11 1.038 0.072
## 5 1.25 1.04 1.008 0.032
## 6 1.50 0.99 0.978 0.012
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 125.00 mg
## 2 Alfa 3.15 h-1
## 3 Beta 0.12 h-1
## 4 A0 1.55 mg/L
## 5 B0 1.17 mg/L
## 6 K21 1.42 h-1
## 7 K10 0.26 h-1
## 8 K12 1.59 h-1
## 9 t1/2 alfa 0.22 h
## 10 t1/ 2beta 5.81 h
## 11 Vc 45.88 L
## 12 Vss 97.06 L
## 13 Vb 101.74 L
## 14 ABC 10.31 mg/L*h4.1.5 Resolucón ejecicio 4.6
## Tiempo Conc Extrapolados Residuales
## 1 0.25 0.173 0.120 0.053
## 2 0.50 0.134 0.115 0.019
## 3 0.75 0.117 0.110 0.007
## 4 1.00 0.108 0.105 0.003
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 25.00 mg
## 2 Alfa 3.85 h-1
## 3 Beta 0.18 h-1
## 4 A0 0.13 mg/L
## 5 B0 0.13 mg/L
## 6 K21 1.96 h-1
## 7 K10 0.35 h-1
## 8 K12 1.72 h-1
## 9 t1/2 alfa 0.18 h
## 10 t1/ 2beta 3.90 h
## 11 Vc 96.52 L
## 12 Vss 181.20 L
## 13 Vb 189.68 L
## 14 ABC 0.74 mg/L*h4.1.6 Resolucón ejecicio 4.7
## Tiempo Conc Extrapolados Residuales
## 1 0.75 0.95 0.522 0.428
## 2 1.50 0.75 0.506 0.244
## 3 2.25 0.63 0.490 0.140
## 4 3.00 0.56 0.475 0.085
## 5 3.75 0.51 0.460 0.050
## 6 4.50 0.48 0.446 0.034
## 7 6.00 0.44 0.419 0.021
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 50.00 mg
## 2 Alfa 0.59 h-1
## 3 Beta 0.04 h-1
## 4 A0 0.56 mg/L
## 5 B0 0.54 mg/L
## 6 K21 0.31 h-1
## 7 K10 0.08 h-1
## 8 K12 0.24 h-1
## 9 t1/2 alfa 1.17 h
## 10 t1/ 2beta 16.46 h
## 11 Vc 45.52 L
## 12 Vss 80.84 L
## 13 Vb 86.36 L
## 14 ABC 13.75 mg/L*h4.1.7 Resolucón ejecicio 4.8
## Tiempo Conc Extrapolados Residuales
## 1 0.125 0.475 0.351 0.124
## 2 0.250 0.390 0.338 0.052
## 3 0.375 0.345 0.326 0.019
## 4 0.500 0.320 0.314 0.006
## 5 0.625 0.305 0.302 0.003
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 75.00 mg
## 2 Alfa 7.68 h-1
## 3 Beta 0.30 h-1
## 4 A0 0.33 mg/L
## 5 B0 0.36 mg/L
## 6 K21 4.17 h-1
## 7 K10 0.55 h-1
## 8 K12 3.26 h-1
## 9 t1/2 alfa 0.09 h
## 10 t1/ 2beta 2.31 h
## 11 Vc 107.79 L
## 12 Vss 192.03 L
## 13 Vb 198.56 L
## 14 ABC 1.26 mg/L*h4.1.8 Resolucón ejecicio 4.9
## Tiempo Conc Extrapolados Residuales
## 1 0.5 0.36 0.049 0.311
## 2 1.0 0.31 0.048 0.262
## 3 2.0 0.23 0.047 0.183
## 4 4.0 0.14 0.045 0.095
## 5 6.0 0.09 0.044 0.046
## 6 8.0 0.07 0.042 0.028
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 250.00 mg
## 2 Alfa 0.33 h-1
## 3 Beta 0.02 h-1
## 4 A0 0.36 mg/L
## 5 B0 0.05 mg/L
## 6 K21 0.06 h-1
## 7 K10 0.11 h-1
## 8 K12 0.18 h-1
## 9 t1/2 alfa 2.12 h
## 10 t1/ 2beta 36.64 h
## 11 Vc 615.77 L
## 12 Vss 2587.52 L
## 13 Vb 3590.31 L
## 14 ABC 3.68 mg/L*h4.1.9 Resolucón ejecicio 4.10
## Tiempo Conc Extrapolados Residuales
## 1 0.5 2.80 0.842 1.958
## 2 1.0 2.24 0.816 1.424
## 3 2.0 1.51 0.766 0.744
## 4 3.0 1.11 0.718 0.392
## 5 4.0 0.88 0.674 0.206
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 250.00 mg
## 2 Alfa 0.64 h-1
## 3 Beta 0.06 h-1
## 4 A0 2.70 mg/L
## 5 B0 0.87 mg/L
## 6 K21 0.20 h-1
## 7 K10 0.20 h-1
## 8 K12 0.30 h-1
## 9 t1/2 alfa 1.08 h
## 10 t1/ 2beta 10.87 h
## 11 Vc 69.96 L
## 12 Vss 173.18 L
## 13 Vb 219.79 L
## 14 ABC 17.84 mg/L*h4.1.10 Resolucón ejecicio 4.11
## Tiempo Conc Extrapolados Residuales
## 1 0.25 4.05 2.176 1.874
## 2 0.50 3.38 2.095 1.285
## 3 0.75 2.91 2.017 0.893
## 4 1.00 2.56 1.942 0.618
## 5 2.00 1.82 1.669 0.151
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 100.00 mg
## 2 Alfa 1.44 h-1
## 3 Beta 0.15 h-1
## 4 A0 2.64 mg/L
## 5 B0 2.26 mg/L
## 6 K21 0.74 h-1
## 7 K10 0.29 h-1
## 8 K12 0.55 h-1
## 9 t1/2 alfa 0.48 h
## 10 t1/ 2beta 4.57 h
## 11 Vc 20.41 L
## 12 Vss 35.53 L
## 13 Vb 39.40 L
## 14 ABC 16.75 mg/L*hPara estimar la cantidad de fármaco a los 0.5 h y dado que conocemos la $Cppodemos utilizar la ecuación:
\[ Q_c=V_c\cdot Cp \]
Sustituyendo:
\[ Q_c= 20.41 L \cdot 3.38 mg/L= 69.0 mg \] Para conocer la cantidad de fármaco a las 5h, es necesario antes conocer la \(Cp\) a las 5h. Para ello empleamos la ecuación del modelo y sustituimos a tiempo de 5 h
\[ Cp= 2.64 mg/L \cdot e^{-1.44 h ^{-1}\cdot 5 h}+2.26 mg/L \cdot e^{-0.15 h ^{-1}\cdot 5 h}=1.07 mg/L \] Ahora podemos sustituir para conocer la cantidad de fármaco a las 5 h
\[ Q_c= 20.41 L \cdot 1.07 mg/L= 21.83 mg \]
4.1.11 Resolución ejercicio 4.12
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 10.00 mg
## 2 Alfa 3.38 h-1
## 3 Beta 0.18 h-1
## 4 A0 0.72 ug/mL
## 5 B0 0.02 ug/mL
## 6 K21 0.27 h-1
## 7 K10 2.22 h-1
## 8 K12 1.07 h-1
## 9 t1/2 alfa 0.21 h
## 10 t1/ 2beta 3.85 h
## 11 Vc 13.54 L
## 12 Vss 66.18 L
## 13 Vb 166.99 L
## 14 ABC 0.33 mg/L*hLa concentración plasmática a las 2h es 0.018 \(\mu g/mL\)
4.1.12 Resolución ejercicio 4.13
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 100.00 mg
## 2 Alfa 4.83 h-1
## 3 Beta 0.57 h-1
## 4 A0 206.48 ug/mL
## 5 B0 122.96 ug/mL
## 6 K21 2.16 h-1
## 7 K10 1.28 h-1
## 8 K12 1.96 h-1
## 9 t1/2 alfa 0.14 h
## 10 t1/ 2beta 1.21 h
## 11 Vc 0.30 L
## 12 Vss 0.58 L
## 13 Vb 0.68 L
## 14 ABC 257.32 mg/L*hLa dosis a las 6 horas fue: 3.95 \(\mu g/mL\)
La cantidad de fármaco a las 7 horas es: 0.66 mg
4.2 Ejercicios extra
Ejercicio 4.14 Un grupo de investigadores evaluaron la farmacocinética del Moxalactam en tres grupos de pacientes. Se sabe que este fármaco se comporta de acuerdo con las especificaciones de un modelo abierto de dos compartimentos. La tabla con los algunos de los parámetros se muestra en la siguiente tabla:
| Grupo | A0 (ug/mL) | B0 (ug/mL) | Alfa | Beta |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 138.9 ± 114.9 | 157.8 ± 87.1 | 6.8 ± 4.5 | 0.20 ± 0.12 |
| 2 | 115.4 ± 65.9 | 115.0 ± 40.8 | 5.3 ± 3.5 | 0.27 ± 0.08 |
| 3 | 102.9 ± 39.4 | 89.0 ± 36.7 | 5.6 ± 3.8 | 0.37 ± 0.09 |
Determine el resto de los parámetros del sistema. La dosis habitual es de 2 g
## Parametro Resultados Unidades
## 1 Dosis 2000.00 mg
## 2 Alfa 5.90 h-1
## 3 Beta 0.28 h-1
## 4 A0 119.07 ug/mL
## 5 B0 120.60 ug/mL
## 6 K21 3.11 h-1
## 7 K10 0.53 h-1
## 8 K12 2.54 h-1
## 9 t1/2 alfa 0.12 h
## 10 t1/ 2beta 2.48 h
## 11 Vc 8.34 L
## 12 Vss 15.17 L
## 13 Vb 15.84 L
## 14 ABC 450.90 mg/L*hEjercicio 4.15 Utilizando los datos del problema anterior estime los parámetros farmacocinéticos para cada uno de los grupos de forma independiente.
- ¿Cuales son los paramétros que más se afectan?
Ejercicio 4.16 Utilizando los datos del problema anterior @(exr:exr-4-14) estime los parámetros farmacocinéticos del modelo modificando lo siguiente:
- Modificando la adminsitración de la dosis a 500 mg
- Modificando la adminsitración de la dosis a 4 g
- ¿Qué parámetros se modifican y en que sentido lo hacen para cada uno de los casos?
- Explique los cambios en los parámetros
Ejercicio 4.17 Se sabe que la teofilina se ajusta a un modelo farmacocinético de dos compartimentos en humanos. Después de administrar una dosis intravenosa única (5.6 mg/kg) en 40 voluntarios normales, se obtuvo que la ecuación que mejor describe la cinética de la teofilina en humanos era la siguiente:
\[ Cp=12\cdot e^{-0.58\cdot t}+ 18\cdot e^{-0.16\cdot t} \]
- ¿Cuál es la concentración de plasma a las 3 y 6 horas?
- ¿Estime los parametros del modelo?
las unidades de los interceptos son \(\mu g/mL\)
Ejercicio 4.18 Un fármaco tiene una distribución que puede describirse mediante un modelo abierto de dos compartimentos. Si el fármaco se administra en bolo intravenoso, ¿cuál es la causa de la disminución inicial o rápida de los niveles sanguíneos (\(\alpha\))? ¿Cuál es la causa de la disminución más lenta de los niveles sanguíneos (fase \(\beta\))?