8 Infektion

Målbeskrivning för infektion

Figure 8.1: Målbeskrivning för infektion

8.1 Immunbrister

Bakgrund

Det medfödda immunförsvaret utgörs av det komplementsystemet, fagocyter (neutrofila och macrofager) och NK-celler. Det medfödda immunförsvaret utgörs av B-celler (som producerar bland annat IgM och IgG antikroppar) och T-celler (t-hjälpar, t-regulatoriska, t-cytotoxiska). Det medfödda immunförsvaret aktiveras direkt/inom timmar från en infektion medan det medfödda immunförsvaret aktiveras efter några dagar. Vid primär infektion tar det ca 5 dagar till att IgM antikroppar bildas, vid reinfektion tar det ca 3 dagar till att IgM och IgG antikroppsnivåerna börjar stiga. Immunbrister kan orsakas av fel i alla delar av immunförsvaret. Olika delar av immunförsvaret är olika viktiga för att kroppen ska kunna eliminera olika agens.

Tecken på immundefekt:

  • Upprepade antibiotikakrävande otiter (≥4/år), sinuiter (≥2/år) eller pneumonier (≥2/år).
  • Infektioner som inte läker på förväntat sätt med adekvat antibiotikabehandling.
  • Återkommande hud- och mjukdelsinfektioner, organabscesser eller icke-infektiösa granulom.
  • Infektioner med ovanlig lokalisation eller orsakade av ovanliga agens.
  • ≥1 invasiv infektion såsom osteomyelit, meningit eller sepsis.
  • Uttalad kronisk oral eller kutan candidos.
  • Multipla autoimmuna sjukdomar eller mycket tidig debut av autoimmun sjukdom (≤ 3år)
  • Omfattande hudförändringar, erytrodermi eller eksem som inte svarar på behandling
  • Spädbarn som inte växer som förväntat 10. Känd primär immunbristsjukdom i familjen
  • ”Djup infektioner i steril plats tänk immundefekt”.

Agens som ska ge misstanke om immundefekt:

  • Aspergillus spp; ovanliga svampinfektioner => fagocyt defekt.
  • Burkholderia cepacia => Kronisk granulomatös sjukdom.
  • Pneumocystis jirovecii => T-cell defekt.
  • Enterovirus (meningoencefalit) => X-linked agammaglobulinemia.
  • Mycobacteria (typiska och atypiska) => Type-1 cytokine defekt.
  • Neisseria meningitidis => Alternativa komplementvägen eller defekt i C5-C9.
  • Candida (invasive) => alvarlig T-cell defekt.
  • Streptococcus pneumoniae (invasive) => Klasiska komplementvägen MyD88, IRAK4.
  • Staphylococcus Aureus (invasiv) => STAT 3 LOF (HyperIgE).

Anamnes

  • Tidigare infektioner:
    • Invasiva infektioner.
    • Upprepade otiter.
    • OBS upprepade viroser är inte tecken på immunbrist.
  • Hereditet (är starkaste riskfaktorn).
  • Släktskap mellan föräldrar är vanligt
  • Vaccinationer
  • Sekundär immunbrist:
    • Malnutrition inklusive kronisk sjukdom och anorexi.
    • LM inklusive cytostatika.
    • HIV.

Status

  • Fullständigt status.
  • Lymforgan (tonsiller, lymfkörtlar, lever och mjälte).
  • Buk (lever och mjälte).
  • Hud (sår och bölder).
  • Stigma finns vissa syndrom som går med immunbrist.

Handläggning

Utredning:

  • Undersökningar:
    • RTG lungor.
    • Spirometri.
    • Eventuellt DT bihålor, buk och lungor.
  • Prover steg 1 (fångar 90% av alla immundefekter):
    • Blodstatus + diff
    • Elfores IgA IgG IgM (IgE) (innan 1 års ålder är det svårbedömt då man mäter mors IgG)
    • Eventuellt HIV-prov
  • Prover steg 2:
    • Antikroppssvar (Tetanus, Hemofilus, Pneumokocker)
    • IgG subklasser
    • Funktionstest komplementsystemet (OBS mät inte C3 och C4)
  • Prover steg 3:
    • Mäta T, B, NK celler (CD3/CD4/CD8/CD19/CD16/CD56).
    • Funktionstest T & B celler (svar på mitogenstimulering).
    • Phagoburst/Phagotest (fagocytfunktion).
  • Prover steg 4 (i samråd med immunolog):
    • Cytokiner + receptorer, NK-cells funktion/cytotoxicitet, enzymer osv.
    • Genomsekvensering där alla kända genetiska fel ingår.

Behandling:

  • Antibiotika:
    • Låg tröskel vid tecken till infektion, odlingar skall tas innan.
    • Vid täta infektioner – profylaktisk behandling.
  • Vaccination.
    • Om antikroppar saknas (efter BVC-vaccination) ge en dos till pneumokocker, influensa och meningokocker.
  • Immunglobulin.
  • Benmärgstransplantation.
  • Genterapi.

8.1.1 Komplementdefekter

Komplement systemet utgörs av ett 30-tal proteiner namngivna i den ordning de upptäcktes (C1 upptäckes först). Det är framför allt viktigt för att kunna ta hand om infektioner orsakade av kapslade bakterier. Defekter i komplementsystemet innebär även ökad risk för autoimmunitet, ökad risk för ateroskleros/hjärtinfarkt (motsvarande rökning) samt orsaka specifika sjukdomar som aHUS och angioödem. Komplementsystemet aktiveras genom (1) den klassiska vägen (2) lectin-vägen och (3) den alternativa vägen (bland annat av bakterietoxin och immunglobuliner). Alla vägar leder till att ett “membrane attack komplex” bildas vilket angriper lipidmembran. Det är fram för allt brister i C1, C2, C-5-9 och ”properdin” som ger ökad risk för alvarliga infektioner. Brister i lectin-vägen (MBL-brist) är vanligt och finns hos ca 15% av befolkningen. Hos småbarn kan MBL-brist ge upprepade ÖLI:er, otiter och kronisk diarré men ingen ökad risk för alvarliga infektioner.

Tecken på brister i komplementsystemet:

  • Återkommande/alvarliga infektioner orsakade av kapslade bakterier som pneumokocker meningokocker, Hib (epiglottit trots vaccinering) och i ovanliga fall gonokocker.
  • Autoimmuna sjukdomar fram föra allt SLE men även dermatomyositis, Henoch-Schönlein purpura, och juvenile RA.
  • Ödem utan utikaria (Angioödem orskas av C1INH brist).
  • Inflammatoriska sjukdomar i njurarna (aHUS, glomerulonefriter) och inflammation i ögonen.

Utredning av komplementdefekter:

  • Alltid funktionstest som testar samtliga 3 aktiveringsvägar.
  • C4 vid misstanke om angioödem (alltid lågt under attack). Vidare utredning med - C1-INH.
  • Eventuellt genetiska tester där även familjemedlemmar bör utredas vid fynd.
Uredning komplementdefekter

Figure 8.2: Uredning komplementdefekter

Behandling

  • Vaccination mot kapslade bakterier.
  • Substitutionsbehandling (forskning nivå).
  • Genterapi mot C1-INH, adenovirus vector (forskning nivå).

8.1.2 Antikroppsbrister

Är relativt vanliga och utgör ca 70% av alla immunbrister. De vanligaste/viktigaste är IgA-brist, CVID och IgG subklassbrist.

IgA- brist

Drabbar drabbar 1/500 kaukasier. De flesta är asymtomatiska men kan ge ökad risk för infektioner där slemhinnor finns, fram för allt övre luftvägar men även gastrointestinala infektioner. Infektionsrisken ökar om samtidig IgG subklassbrist. Diagnos sätts om IgA < 0,07 g/L. En del barn kan normalisera sitt s-IgA några år senare, varför en definitiv diagnos inte bör ställas före 12 års ålder. Behandling med intermittenta eller kontinuerliga antibiotika i undantagsfall.

Common variable immunodeficiency (CVID)

Drabbar ca 1/25 000. Både T och B-celler är involverade. Debutåldern är variabel, antingen 5-10 år eller 25-40år. Vanligaste symtomet är återkommande otiter, sinuiter eller pneumonier. Hälften får även gastrointestinala infektioner och ca 25% har autoimmuna tillstånd (cytopenier, perniciös anemi, thyroideasjukdomar, vitiligo, inflammatoriska/autoimmuna tarmsjukdomar). Går även med bronkiektasier, lymfoproliferation (förstoring av mediastiala eller abdominella lymfkörtlar), ökad risk för lymfom och sarkoidosliknande granulomutveckling vanligast i lungor.

Typiska infektioner:

  • Upprepade/långdragna bakteriella luftvägsinfektioner, framförallt med pneumokocker och okapslade H. Influenzae samt Moraxella catarrhalis.
  • Infektioner med olika mycoplasmaarter i luftvägar, urinvägar och leder
  • Allvarliga bakteriella infektioner som pneumoni, sepsis och meningit
  • Långvariga tarminfektioner (t ex Giardia, Salmonella, Yersinia, Norovirus).
  • Kronisk kolonisering med okapslade H. influenzae i luftvägar och konjunktiva.

Diagnos sätts om (5/5):

  • Typiska infektioner och/eller autoimmunitet och/eller lymfoproliferation
  • Lågt IgG (minst 2 gånger med minst 3 veckors mellanrum)
  • Lågt IgA och/eller IgM.
  • Nedsatt antikroppsvar efter vaccination eller genomgåengen infektion.
  • Andra orsaker till hypogammaglobulinemi är exkluderade.

Behandlas med immunglobulinsubstitution samt Antibiotikabehandling/profylax. Har ökad risk för autoimmunitet och lymfom.

IgG subklassbrist

Oenighet om detta verkligen är en primär immunbrist hos barn. Brist på IgG1 och eller IgG3 går med nedre luftvägsinfektioner. Brist på IgG2 och/eller IgG4 går med otiter/sinuiter. Diagnos sätts om låga subklassnivå (men IgG4 saknas hos många friska barn) och andra immunoglobuliner samt T-cells antal/funktion normala. Behandlas med antibiotika och ibland immunglobulinsubstitution.

X-linked agammaglobulinemia (XLA)

Är en alvarlig IgG brist som drabbar ca 0,5-1/100 000. Beror på mutation som stör B-cellernas utmognad. Ger mycket låga nivåer av B-celler (<1%), mycket låga nivåer av IgG och dåligt/inget vaccinationssvar. Symtom börjar när mors IgG börjar försvinna. Finns en ökad risk för alvarliga virusinfektioner under första levnadsåret, därefter blir man neutropen och utan behandling dör man ofta innan 5års ålder. Behandlas med immunglobulinsubstitution samt antibiotikabehandling/profylax. Sen eller otillräcklig behandling leder till kronisk lungsjukdom.

8.1.3 Cellulära defekter

Lymfocyterna återfinns hos barn framför allt i lymfkärlen (40%), mjälten (15%), thymus (10%), benmärgen (10%), lungorna (6%,) GI-kanalen (6%) och blodet (2%). Många olika tillstånd kan ge låga lymfocyter. Alvarligast är avsaknad av T-celler vilket ger svår kombinerad immundefekt (SCID). Brist på lymfocyter (lymfopeni) kan i sin tur ge opportunistiska infektioner, autoimmunitet, neoplasier (oftast pga långvariga virusinfektioner) men kan även vara asymtomatiskt.

Definition av lymfopeni:

  • <6månder = < 4,5 x 10^9/L
  • 6 mån -2 år = oklart men normalt används gränsen = < 2 x 10^9/L
  • 2 -6 år < 3x 10^9/L
  • över 6 år < 1x 10^9/L Vid upprepade mätningar med minst en månads mellanrum och ingen pågående infektion.

Orsaker till lymfopeni:

  • Immundefekter:
    • Svår kombinerad immundefekt (SCID).
    • 2q11-deletionssyndromet / DiGeorges syndrom.
  • Infektioner:
    • Virala (t.ex. HIV, influensa, hepatit, SARS, SARS-CoV-2, mässling).
    • Bakteriella (t.ex. tuberkulos, tyfus, brucellos).
    • Svamp (t.ex. histoplasmos).
    • Parasiter (t.ex. malaria).
  • Iatrogena:
    • Glukokortikosteroider.
    • Andra immunsuprimerande/modulerande LM (cytostatika, antikroppsbehandling, interferoner osv).
    • Strålning, stamcellstransplantation osv.
  • Systemsjukdom:
    • Autoimmunitet (SLE, RA, Sjögren’s syndrom och IBD)
    • Lymfom och andra maligniter.
    • MDS/Aplastisk anemi.
    • Sarkoidos.
  • Andra orsaker:
    • Zink / B12 / Folat brist.
    • Typ 1 Diabetes.
    • Njursvikt.
    • Malnutrition.
    • Anorexi, stress, trauma.
    • Idiopatisk CD4 lymfopeni (CD4 <0,3).

Handläggning vid lymfopeni:

  • Sänkta lymfocyter (dvs mellan nedre normal gräns och lymfopeni nivå för åldern):
    • Kontroll om 4 veckor.
  • Lymfopeni men inga symtom, ingen infektionsanamnes ingen systempåverkan:
    • Blodstatus med diff en efter 1, 2, 3, 6, 12 och 18 månader.
    • T,B, NK + Ig + klinisk kontroll efter 12 månader.
    • Om normalt avslutas kontroller efter 18 månader.
  • Lymfopeni + infektioner:
    • Utredning prover samt kontakt med immunolog.
  • Lymfopeni + andra penier:
    • Utredning prover samt kontakt med hematolog och ev immunolog.
  • OBS: Totalvita kan vara lågt, men om alla cellinjer normala => Ingen uppföljning.

Utredningsprover:

  • Blodstatus.
  • T, B, NK celler.
  • IgG, IgA, IgM + IgG subklasser.
  • Leverstatus.
  • Njurprover (el-status, Cystatin C).
  • HIV och Hepatit screening.
  • Övriga virusserologier.
  • Zink, B12, Folat.
  • Ev remiss till reumatolog.

Behandling

  • Bactrim om lymfopeni < 0,5 x 10^9 /L eller CD4 + < 0,25 x 10^9 /L.
  • Svamp profylax om Lymfopeni < 0,1 x 10^9 /L.
  • Acyklovir profylax om återkommande herpesinfektioner.

Svår kombinerad immundefekt (SCID)

Orsakas av flera (ca 50) mutationer som påverkar lymfocyternas eller thymus utveckling/funktion. Leder i de flesta fall till inga eller mycket låga nivåer av T-lymfocyter. Ibland sakans även B-celler. Drabbar ca 1/50 000. Screening för SCID igår i PKU provet sedan 2019. Symtom på SICD kan vara relativt milda till en början som dålig tillväxt, upprepade viroser/bronkit, eksem, diarrer samt candidas infektioner. I prover ses lymfocyter < 2 x 10^9/L. Tidig upptäckt och tidig stamcellstransplantation (inom första månaderna) är viktigt då normalt avlider inom första levnadsåret. Idag botas 95%.

2q11-deletionssyndromet /DiGeorges syndrom

DiGeorges syndrom kännetecknas av thymusaplasi, hypoparathyroidism och konotrunkala hjärtfel (avbruten aortabåge, truncus arteriosus eller Fallots missbildning). Går även med hypokalcemi. En majoritet av barnen med DiGeorges syndrom har 22q11.2-deletion men 22q11.2-deletion kan ge upphov till olika missbildnings syndrom inklusive mildare hjärtfel och läpp-gomspalt. Immunbristen varierar från mild till mycket allvarlig, ca en 1% av barn med 22q11-deletion har immunbrist förenlig med SCID. Tidig upptäckt är viktig då dessa kan botas med thymustransplantation.

8.1.4 Granulocyterdefekter

Granulocyter delas in i netrofila (60-70%), basofila och eosinofila. Varje dag produceras ca 1,6 miljader neutrofila celler per kg/kroppsvikt. Över 90% stannar i benmärgen, 7-8% stannar i vävnaden, 1,5% sitter fast på kärlväggarna och 1,5% cirkulerar fritt.

Vanligaste formen av granulocyterdefekter är neutropeni. Neutropeni hos barn kan vara orsakad av primär immunbrist (vilket är mycket ovanligt) eller vara sekundär till andra tillstånd som virus infektione (VZV, Parvo B19, EBV, CMV, influensa, RSV osv), bakterie infektioner (TBC, brucella, sepsis), iatroget orsakad (cytostatika, andra LM eller strålning) eller immunmedierad (autoimmun neutropeni är den vanligaste orsaken till kroniska neutropenin hos barn).

Tecken på granulocyterdefekter:

  • Återkommande bakteriella infektioner.
  • Hudinfektioner inklusive infekterade eksem/abscesser/celluliter.
  • Slemhinneinfektioner som gingivit och aftösa sår.
  • Perianala infektioner.
  • Upprepade otiter.
  • Sepsis.

Definition av neutropeni:

  • Kronisk neutropeni: ANC <1,5x10^9 med mer än 3-6 månaders duration.
  • Lätt neutropeni ANC 1,0-1,5x10^9/L.
  • Måttlig neutropeni ANC 0,5-1,0x10^9/L, måttligt ökad risk för infektioner.
  • Svår neutropeni ANC <0,5x10^9/L, betydligt ökad risk för infektioner.
  • Agranulocytos <0,2x10^9/L, kraftigt ökad risk för infektioner.
  • Etnisk neutropeni, ANC kan ligga - 0,2-0,6x10^9/L lägre hos personer med afrikanskt och arabiskt ursprung utan at detta innebär ökad infektionsrisk. ANC = absolute neutrophil count / total antalet neutrofila granulocyter

Utredning neutropeni vid akut sjukdom:

  • Mild sjukdom = misstänk viros och upprepa blodstatus med neutrofila efter 3-4 veckor.
  • Svårare sjukdom med feber och allmänpåvan = överväg antibiotika och om ANC <0,5x10^9/l behandla som vid febril neutropeni.
  • Pancytopeni med eller utan splenomegali = misstänk malignitet eller hypersplenism.
  • Läkemedel som kan ge cytopeni = avbryt behandling.
  • Tidgare bölder, bakteriella infektioner, slemhinneinfektioner eller failure to thrive = misstänk kronisk neutropeni.

Utredning kronisk neutropeni, upprepade ANC <0,5x10^9:

Uredning vid netropeni

Figure 8.3: Uredning vid netropeni

Behandling:

Utifrån tillstånd ofta profylaktisk antibiotika.

Källor

Infektion och reumatologi, SK-kurs Malmö, 2021

Neutropeni, PM-BLF 2018

Författare: Samuel Videholm

Granskare:

8.2 Osteomyelit

Bakgrund

Infektionen kan vara nästan asymtomatisk till septisk. Hos barn är hematogen spridning vanligast men infektionen kan även komma från närliggande infektion eller direkt inokulation av patogen (trampa på spik). Infektionen etablerar sig gärna i tillväxtzonerna då blodet flyter långsamt genom dessa och bakterierna kan ta sig in i benet. Infektionen börjar ofta i hårda benet och sprider sig sedan eventuellt till prosteriet (mellan ben och benhinna). Infektionen är vanligast innan 4 års ålder och många barn är under 1år. Drabbar ffa de långa rörbenens tillväxtzoner i nedre extremiteter. Trotts detta så påverkas tillväxten väldigt sällan.

Agens:

  • Neonatalt : S.aureus, GBS, E.coli, C.albicans.
  • <2år: S.aureus, K.kingae, S.pneumonie, H.influenzae.
  • 2-5år: S.aureus, K.kingae, GAS, H.influenzae.
  • Över 5år: S.aureus, S.aureus (PVL-toxin).
  • Övrigt: Pseudomonas, Salmonella, Bartonellla hensele, Eikenella/Pasteurella, TB.

Differentialdiagnoser:

  • Malignitet.
  • Lymfom.
  • Skelettskada.
  • Sicklecell-kris (svårt inte ens MR kan skilja på detta).

Anamnes

Spädbarn:

  • Ofta septiska.
  • Psedoparalys.

Symtom äldre barn:

  • Feber.
  • Hälta.
  • Fokal smärta.
  • Fokal ömhet.
  • OBS: Inte ovanligt med mycket diffusa symtom och lång anamnes.

Status

Fullständig status. Multifokala nedslag är vanligt hos små barn så hela barnet måste undersökas även om man hittat ett nedslag.

Handläggning

Utredning:

  • Prover:
    • CRP högt första veckan efter debut.
    • Blodstatus med B-celler.
    • SR stegrat flera veckor efter debut.
    • Eventuellt procalcitonin.
  • Röntgen:
    • Slätröntgen, är oftast normal då förändringarna ses först vid 10-14 dagar men skall göras för differentialdiagnoser (frågeställningar: fraktur? malignitet? andra skelett förändringar?)
    • ULJ (frågeställningar: ledpåverkan? periostala abscesser (= osteomyelit)? exsudat? mjukdelssvullnad?)
    • Eventuellt scintigrafi men används mindre och kräver barnradiolog då barn lyser i tillväxtzonerna i friskskede men med rätt radiologen är sensitiviteten / specificiteten 95% om det har gått minst 48h. Undersöker hela kroppen kan användas för att rikta MR eller när man inte får till MR).
    • Eventuellt MR vid komplexbild, vid avvikande förlopp eller vid del i sepsis (görs i 30% av fallen på ALB). Sensitiviteten och specificitet 92%. Kan skilja på infektiösa , inflammatoriska och neoplastiska förändringar. Kan bra användas för preoperativ planering.
    • CT används inte.
  • Mikrobiologi (odling, PCR ev 16S rRNA):
    • Blododling (positiv odling i ca 30%).
    • Biopsi odling om möjligt.
  • Eventuellt UKG om växt av S. aureus i blodet.

Behandling:

  • Antibiotika:
    • Under 6år: Cefotaxim (Claforan) 150 mg/kg/dygn fördelat på tre doser (lite bättre på k.kingae).
    • Över 6år utan allmänpåverkan: Kloxacilllin (Ekvacillin) 200 mg/kg fördelat på fyra doser per dygn.
    • Vid allmänpåverkan Cefotaxim i alla åldrar med Ampicillin om under 3 månader.
    • Per oral behandling: Cefadroxil eller Spektramox för de flesta agens. Heracillin kan övervägas om Staphylococcus aureus och god följsamhet.
  • Behandlingstid:
    • Intravenös behandling till tydlig förbättring med feberfrihet, tydligt bättre lokalstatus och sjunkande CRP om man har haft CRP stegring.
    • Per oral behandling i ca 4 veckor.
  • Smärtstillning
    • Alvedon och NSAID.
    • Eventuellt Klonidin.
  • Operation för att stoppar vävnads destruktion behövs i ca 20%.

Källor

Infektion och reumatologi, SK-kurs Malmö, 2021

Författare: Samuel Videholm

Granskare: