1 Skrócony protokół badania

Iwabradyna w zapobieganiu uszkodzeniu mięśnia sercowego po operacjach pozasercowych - badanie PREVENT-MINS.

Wersja 2.1 z dnia 10.03.2022

Tytuł: Iwabradyna w zapobieganiu uszkodzeniu mięśnia sercowego po operacjach pozasercowych - badanie PREVENT-MINS.
Projekt badania: Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie iwabradyny jako leczenia skojarzonego z leczeniem standardowym.
Wielkość próby: 2500 pacjentów.
Cele pierwszorzędowe: Określenie wpływu okołooperacyjnego podania iwabradyny u pacjentów z chorobami związanymi z miażdżycą lub w grupie ryzyka wystąpienia tych chorób, poddawanych zabiegom pozasercowym. Pierwotnym punktem końcowym jest uszkodzenie mięśnia sercowego po operacji pozasercowej (ang. myocardial injury after noncardian surgery; MINS) zdefiniowane jako dowolny zawał mięśnia sercowego oraz dowolne podwyższone pooperacyjne stężenie troponiny sercowej będące następstwem niedokrwienia mięśnia sercowego w trakcie lub w ciągu 30 dni po operacji pozasercowej.
Cele drugorzędowe: Określenie wpływu iwabradyny na częstość występowania następujących punktów końcowych w obserwacji 30-dniowej po zabiegu: złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn naczyniowych, MINS niezakończone zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz zatrzymanie krążenia niezakończone zgonem; zgon z przyczyny naczyniowej; MINS niespełniające kryteriów zawału mięśnia sercowego zawartych w 4. uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego (MI); zawał mięśnia sercowego; szczytowe stężenie troponiny sercowej; całkowite stężenie troponiny sercowej; liczba dni, które pacjent przeżył będąc w domu; udar mózgu; zgon z dowolnej przyczyny; jakość życia związana ze stanem zdrowia; odwołanie/odłożenie w czasie operacji w dniu zabiegu ze względu na obawy związane z częstością akcji serca; istotne kliniczne migotanie przedsionków; istotna klinicznie bradykardia; istotna klinicznie hipotensja oraz fosfeny.
Cele trzeciorzędowe: Określenie wpływu iwabradyny na częstość występowania następujących punktów końcowych w obserwacji:
1) 30-dniowej: zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych; rehospitalizacja z przyczyn naczyniowych; ostre uszkodzenie mięśnia sercowego spełniające kryteria zawarte w 4. uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego; zatrzymanie krążenia niezakończone zgonem; ostra zastoinowa niewydolność serca; zakrzepica żył głębokich/zatorowość płucna; poważne krwawienie zgodnie z definicją Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH); krwawienie niezależnie związane ze śmiertelnością po zabiegu pozasercowym; sepsa; ostre uszkodzenie nerek spełniające kryteria KDIGO; ostre uszkodzenie nerek wymagające stosowania dializoterapii; amputacja; liczba dni poza oddziałem intensywnej terapii; czas hospitalizacji; czas pobytu w oddziale intensywnej terapii; destynacja wypisu
2) rocznej: zgon z dowolnej przyczyny; zgon z przyczyny naczyniowej; zawał mięśnia sercowego; zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych; zatrzymanie akcji serca niezakończone zgonem; udar mózgu; jakość życia związana ze stanem zdrowia; amputacja; rehospitalizacja z przyczyn naczyniowych;
Schemat leczenia: Pacjenci spełniający kryteria hemodynamiczne otrzymają 5 mg iwabradyny drogą doustną lub odpowiadające jej placebo w skojarzeniu ze standardowym leczeniem. Lek będzie podawany dwa razy dziennie od ≥1 godziny przed zabiegiem do siódmego dnia po operacji lub wypisu ze szpitala (jeśli nastąpi wcześniej)
Obserwacja: 30 dni oraz 1 rok.


Główny badacz

Prof. dr hab. n. med. Wojciech Szczeklik
Adres: ul. Wrocławska 1-3, 30-901 Kraków, Polska
Email:

Ośrodek koordynujący

Nazwa: Ośrodek Intensywnej Terapii i Medycyny Okołozabiegowej Collegium Medicum UJ
Adres: ul. Wrocławska 1-3, 30-901 Kraków, Polska
Email:

Komitet sterujący:

Prof. dr hab. n. med. Wojciech Szczeklik
Prof. Philip J. Devereaux MD, PhD
dr n. med. Anna Włudarczyk
lek. Jakub Fronczek

Udział sponsorów badania

Badanie zostanie zaprojektowane, przeprowadzone, a uzyskane dane zostaną zanalizowane, zaprezentowane oraz opublikowane przez badaczy niezależnie od sponsorów.

1.1 Wstęp i uzasadnienie badania

1.1.1 Jakie jest znaczenie uszkodzenia mięśnia sercowego po zabiegu pozasercowym?

Na świecie co roku wykonuje się ponad 230 milionów zabiegów pozasercowych i liczba ta stale wzrasta. W kohortowym badaniu the Vascular events In noncardiac Surgery patIents cOhort evaluatioN (VISION), obejmującym ponad 40 000 pacjentów w wieku ≥45 lat poddawanych zabiegom pozasercowym, udowodniono, że uszkodzenie mięśnia sercowego po zabiegu pozasercowym (ang. myocardial injury after noncardiac surgery, MINS), definiowane jako zwiększenie stężenia troponiny sercowej w ciągu 30 dni od zabiegu jest związane z niekorzystną prognozą, niezależnie od obecności innych cech świadczących o niedokrwieniu mięśnia sercowego. Diagnozę MINS postawiono u 18% uczestników badania VISION, z których ponad 90% nie prezentowało typowych objawów dławicowych. Zaobserwowano ponadto, że 1,8% uczestników badania zmarła w ciągu 30 dni od operacji, a za 13% tych zgonów odpowiadał właśnie MINS. Co więcej, aż jeden na siedmiu pacjentów, u których dochodzi do MINS, rozwija poważne powikłania naczyniowe w obserwacji długoterminowej. Zatem, MINS jest zjawiskiem stosunkowo częstym oraz wiąże się z poważnymi następstwami w obserwacji długoterminowej.

1.1.2 Czy istnieje związek pomiędzy częstotliwością akcji serca oraz występowaniem powikłań okołozabiegowych?

Dane z badania VISION pokazują jasną zależność pomiędzy zwiększoną częstotliwością akcji serca, a częstością występowania MINS (OR 1,48; 95% CI 1,23–1,77), zawału mięśnia sercowego (OR 1,71; 95% CI 1,34–2,18) oraz śmiertelnością (OR 3,16; 95%CI 2,45–4,07).

1.1.3 Czy leki obniżające częstotliwość akcji serca zmniejszają częstość występowania powikłań okołozabiegowych?

Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych wysokiej jakości z wykorzystaniem β-blokerów w okresie okołozabiegowym, obejmująca 10 529 pacjentów, wykazała redukcję częstości zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (RR 0,73; 95%CI 0,61-0,88) przy zwiększonej śmiertelności 30-dniowej (RR 1,27; 95%CI 1,01-1,60) oraz częstszym występowaniu udaru mózgu (RR 1,73, 95%CI 1,00-2,99) oraz hipotensji (RR 1,51, 95%CI 1,37-1,67). Pogłębiona analiza zgromadzonych dowodów wskazuje, że zwiększona śmiertelność po podaniu β-blokerów przed zabiegiem pozasercowym prawdopodobnie jest następstwem zwiększonej częstości występowania istotnej klinicznie hipotensji w grupie interwencyjnej w porównaniu do grupy kontrolnej.

Potencjalna korzyść wynikająca z obniżenia częstotliwości akcji serca stanowiła element uzasadniający zastosowanie klonidyny w randomizowanym badaniu POISE-2. Mechanizm działania klonidyny jest złożony i obejmuje zarówno obniżenie częstotliwości akcji serca, jak i obniżenie ciśnienia tętniczego poprzez oddziaływanie na autonomiczny układ nerwowy. W badaniu POISE-2 nie zdołano jednak wykazać zmniejszenia częstości występowania pierwotnego punktu końcowego (złożony punkt końcowy obejmujący zgon oraz zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) w grupie interwencyjnej w porównaniu do placebo z HR=1,08 (95% CI 0,93-1,26). Podobnie jak w pierwszym badaniu POISE stwierdzono wyższą częstość istotnej klinicznie hipotensji u chorych przyjmujących klonidynę (HR 1,32; 95% CI, 1,24-1,40). Co istotne, u pacjentów w grupie interwencyjnej częściej dochodziło do nagłego zatrzymania krążenia niezakończonego zgonem (HR 3,20; 95% CI, 1,17-8,73).

1.1.4 Dlaczego w badaniu PREVENT-MINS zastosowana zostanie iwabradyna?

Dostępne wyniki badań sugerują, że idealny lek zapobiegający okołooperacyjnym powikłaniom sercowym powinien obniżać częstotliwość akcji serca, jednocześnie pozostając bez wpływu na ciśnienie tętnicze krwi. Obie te cechy posiada właśnie iwabradyna, lek o znanym profilu bezpieczeństwa, stosowany od wielu lat u pacjentów obciążanych czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.

Iwabradyna charakteryzuje się wybiórczym i swoistym działaniem na prąd If w komórkach węzła zatokowego. Iwabradyna selektywnie obniża częstotliwość akcji serca, nie powodując obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Do najczęstszych działań niepożądanych iwabradyny zalicza się bradykardię oraz fosfeny (przemijające wrażenia widzenia silnego światła w części pola widzenia). Iwabradyna jest z powodzeniem stosowania u pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym i/lub przewlekłą niewydolnością serca. Istnieją także przesłanki naukowe wskazujące na korzyści ze stosowania iwabradyny w okresie okołozabiegowym u chorych poddawanych m.in. zabiegom kardiochirurgicznym oraz planowym przezskórnym interwencjom wieńcowym.

W przeprowadzonych dotychczas dwóch niewielkich badaniach wykazano, że zastosowanie iwabradyny w okresie okołozabiegowym u pacjentów poddawanych zabiegom pozasercowym powoduje spadek częstotliwości akcji serca bez zwiększania częstości istotnej klinicznie hipotensji. Dowody dotyczące jej wpływu na częstość występowania powikłań okołozabiegowych pozostają niejasne.

1.1.5 Dlaczego przeprowadzenie badania PREVENT-MINS jest istotne?

Pomimo rozwoju anestezjologii i medycyny okołozabiegowej w ostatnich latach, śmiertelność w okresie 30 dni po zabiegach pozasercowych utrzymuje się na stałym poziomie. Jednym z czynników o udowodnionym związku z częstością poważnych powikłań sercowych jest podwyższona częstotliwość akcji serca. Dane pochodzące z badań klinicznych z randomizacją sugerują, że obniżenie częstotliwości akcji serca w okresie okołozabiegowym może mieć korzystny wpływ na wyniki leczenia. Wstępne dowody wskazują, że iwabradyna zwalnia akcję serca w podobnym stopniu jak β-blokery, jednak charakteryzuje się lepszym profilem bezpieczeństwa z punktu widzenia częstości występowania hipotensji i udarów mózgu w okresie okołozabiegowym. Badanie PREVENT-MINS oceni skuteczność iwabradyny w redukcji częstości MINS w populacji pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań związanych z miażdżycą.

1.2 Plan badania

1.2.1 Cele badania

Głównym celem badania PREVENT-MINS jest określenie czy okołooperacyjne zastosowanie iwabradyny jest skuteczniejsze niż placebo w redukcji częstości występowania MINS w ciągu 30 dni od randomizacji u pacjentów poddawanych zabiegom pozasercowym z rozpoznaną chorobą związaną z miażdżycą lub narażonych na jej wystąpienie.

1.2.2 Projekt badania

Badanie PREVENT-MINS jest wieloośrodkowym badaniem klinicznym z randomizacją, do którego zrekrutowanych zostanie 2500 pacjentów z chorobą związaną z miażdżycą lub narażonych na jej wystąpienie. Uczestnicy badania zostaną zrandomizowani do grupy przyjmującej iwabradynę lub placebo w okresie okołozabiegowym, z równym przydziałem pacjentów do obu grup. Pacjenci, personel medyczny, osoby odpowiedzialne za gromadzenie danych naukowych, osoby oceniające punkty końcowe oraz badacze zostaną zaślepieni względem przynależności pacjenta do grupy interwencyjnej lub kontrolnej.

1.2.3 Wielkość próby

Na podstawie wyników badania VISION szacujemy, że pierwotny punkt końcowy wystąpi u 18% pacjentów w grupie kontrolnej. W oparciu o wyniki meta-analizy obejmującej wyniki badania POISE oraz dowody z randomizowanych badań klinicznych wskazujące, że iwabradyna najpewniej charakteryzuje się podobnym działaniem przeciwniedokrwiennym jak β-blokery, szacujemy, że w grupie interwencyjnej MINS wystąpi u 13,5% pacjentów. Włączenie 2500 pacjentów pozwoli na wykrycie względnej redukcji ryzyka na poziomie 25% przy α=0,05 i β<20%.

1.3 Kryteria włączenia i wyłączenia z badania PREVENT-MINS

Kryteria włączenia Kryteria wyłączenia
Pacjenci kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria:
1. Pacjent jest poddawany operacji pozasercowej;
2. Wiek≥45 lat;
3. Przewiduje się, że po operacji pozasercowej pacjent będzie przebywać w szpitalu przynajmniej przez noc;
4. Pacjent wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu PREVENT-MINS
ORAZ
5. Pacjent spełnia ≥1 z następujących 5 kryteriów (A-E):
A. Dodatni wywiad w kierunku choroby wieńcowej;
B. Dodatni wywiad w kierunku choroby tętnic obwodowych;
C. Wywiad udaru;
D. Pacjent poddawany jest dużej operacji naczyniowej
LUB
E. Dowolne 3 z 9 wymienionych kryteriów ryzyka:
i. Pacjent poddawany jest dużemu zabiegowi (tj. zabiegi wewnątrzotrzewnowe, zabiegi chirurgii klatki piersiowej, zabiegi w przestrzeni zaotrzewnowej, duże zabiegi ortopedyczne);
ii. Wywiad zastoinowej niewydolności serca;
iii. Wywiad przejściowego ataku niedokrwiennego;
iv. Wywiad cukrzycy i aktualne przyjmowanie leku przeciwcukrzycowego;
v. Wiek ≥70 lat;
vi. Wywiad nadciśnienia;
vii. Kreatynina w surowicy >175 μmol/l (>2.0 mg/dl) w oparciu o najnowsze dostępne wyniki badań sprzed randomizacji;
viii. Historia palenia w ciągu 2 lat przed zabiegiem;
ix. Chory poddawany pilnej/nagłej operacji rozumianej jako operacja, której chirurg podejmuje się w ciągu 48 godzin od pojawienia się pacjenta w szpitalu.		 Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:
1. Wcześniejsze uczestnictwo w badaniu PREVENT-MINS;
2. Rozpoznana alergia lub nadwrażliwość na iwabradynę;
3. Niedawne stosowanie iwabradyny (<1 miesiąca);
4. Kobiety w wieku rozrodczym, które odmawiają stosowania wysoko skutecznej formy antykoncepcji;
5. Niezdolność do połknięcia tabletki zawierającej badany lek;
6. Co najmniej jedno z niżej wymienionych znalezisk w badaniu klinicznym:
A. spoczynkowa częstotliwość akcji serca <65;
B. skurczowe ciśnienie tętnicze <90 mmHg;
C. rytm niezatokowy; blok zatokowo-przedsionkowy lub blok przedsionkowo-komorowy (drugiego i trzeciego stopnia), zespół chorego węzła zatokowego, zespół długiego QT, zależność od rozrusznika serca, po przeszczepieniu serca (lub obecność na liście oczekujących);
D. stosowanie wybranego leku przeciwarytmicznego klasy I lub III (chinidyna, dyzopiramid, sotalol, ibutilid, amiodaron) lub diltiazem/werapamil;
E. ostre zespoły wieńcowe w ciągu 2 miesięcy przed operacją;
F. ostra niewyrównana niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostre zapalenie mięśnia sercowego;
G. rozpoznana ciężka choroba wątroby lub nerek (klirens kreatyniny MDRD <15 ml/min);
H. udar lub przejściowe niedokrwienie mózgu w ciągu ostatnich 4 tygodni; LUB
7. Małe ryzyko powikłań związanych z zabiegiem w ocenie badacza;
8. Brak wiarygodności pacjenta w kontekście spełnienia niezbędnych wymogów dotyczących zgodności z protokołem badania w ocenie badacza.

1.4 Rekrutacja pacjentów oraz świadoma zgoda na udział w badaniu

Pacjenci kwalifikowani do zabiegu w trybie planowym będą oceniani pod kątem spełnienia kryteriów włączenia do badania przez członków personelu badania w czasie osobistej wizyty przed zabiegiem. Jeżeli chory spełnia kryteria włączenia, członek personelu lub pielęgniarka zatrudniona w badaniu PREVENT-MINS oceni, czy chory wyraża chęć udziału w badaniu i po uzyskaniu odpowiedzi twierdzącej zbierze świadomą pisemną zgodę przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur przewidzianych w protokole badania. Pacjenci spełniający kryteria badania zostaną dokładnie zbadani przez badacza PREVENT-MINS, zebrany zostanie dokładny wywiad lekarski (choroby przewlekłe, dane demograficzne) oraz wykonane zostanie 12-odprowadzeniowe EKG.

1.5 Randomizacja

Po zebraniu pisemnej świadomej zgody pacjent zostanie włączony do badania i zrandomizowany z wykorzystaniem systemu Interactive Web Randomization System (IWRS). Zastosowana zostanie randomizacja blokowa ze stratyfikacją według ośrodka. Pacjenci zostaną zrandomizowani do grupy przyjmującej badany lek lub placebo w stosunku 1:1.

1.6 Procedury przewidziane w ramach badania

Doba „0” Doba 1 Doba 2 Doba 3 Wypis ze szpitala Wizyta obserwacyjna (po 30 dniach) Wizyta obserwacyjna (po roku)
Punkt czasowy Włączenie do badania Randomizacja
Ocena kryteriów włączenia i wyłączenia X
Świadoma zgoda X
Randomizacja X
Dane demograficzne X
Historia medyczna X
Pobranie próbki krwi X X X X
Zabezpieczenie próbek do Biobanku X X
Podstawowe badania laboratoryjne:
- morfologia krwi
- glukoza we krwi
- potas w surowicy
- sód w surowicy
- APTT, PT (INR)		 X (PSO)
Dodatkowe badania laboratoryjne:
CRP X X
NT-proBNP X X
Troponina (hs cTnT lub hs cTnI) X X X X
Kreatynina w surowicy X X
Morfologia krwi X
EKG X X* X* X*
ECHO X**
Szczegóły zabiegu X X
Parametry życiowe X X X X X
Kwestionariusz QOL X x x
Skale: ASA, DASI, CFS X
Ocena punktów końcowych X X X X X X

PSO – procedury w ramach standardowej opieki okołooperacyjnej
*w przypadku podwyższonych wartości troponin sercowych
**u pacjentów z podwyższonymi wartościami troponin sercowych i zmianami w zapisie EKG, maksymalnie 1 badanie w trakcie hospitalizacji

1.7 Interwencje badawcze

Pacjenci spełniający kryteria hemodynamiczne (skurczowe ciśnienie tętnicze ≥90 mmHg oraz rytm zatokowy z częstotliwością akcji serca ≥65 uderzeń/minutę) otrzymają tabletkę zawierającą 5 mg iwabradyny (grupa interwencyjna) lub analogiczną tabletkę zawierającą placebo (grupa kontrolna) w skojarzeniu ze standardowym leczeniem co najmniej 1 godzinę przed zabiegiem, a pierwsza dawka pooperacyjna zostanie podana wieczorem lub w godzinach porannych po zabiegu operacyjnym, jednak co najmniej 12 godzin po dawce przedoperacyjnej przy założeniu, że skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi ≥90 mmHg, a częstotliwość akcji serca ≥65 uderzeń/minutę. Począwszy od dnia po zabiegu pacjent rozpocznie leczenie iwabradyną w dawce 5 mg w postaci doustnej lub placebo podawaną dwa razy dziennie, trwające przez maksymalnie 7 dni po zabiegu lub do wypisu ze szpitala. Jeżeli u chorego wystąpi migotanie lub trzepotanie przedsionków badany lek zostanie wstrzymany do czasu powrotu pacjenta do rytmu zatokowego. Tabletki zawierające placebo będą podobne do tabletek zawierających substancję czynną (5 mg iwabradyny).

1.8 Minimalizacja ryzyka, monitorowanie oraz strategia radzenia sobie z potencjalnymi problemami

Strategia minimalizacji ryzyka związanego z podawaniem iwabradyny:

1. Pacjenci muszą spełniać kryteria hemodynamiczne (skurczowe ciśnienie tętnicze ≥90 mmHg oraz rytm zatokowy z częstotliwością akcji serca ≥65 uderzeń/minutę), by spełnić kryteria włączenia do badania i otrzymać lek.

2. Kryteria włączenia zostały dobrane tak, by minimalizować ryzyko interakcji leku ze znanymi substancjami oraz chorobami pacjenta.

3. Monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi i częstotliwości akcji serca po zabiegu, pooperacyjny zapis EKG

4. Lek będzie stosowany przez krótki okres, co powinno zmniejszać ryzyko powikłań związanych z jego stosowaniem.

5. Lek będzie podawany wyłącznie podczas hospitalizacji, co zapewni precyzyjną obserwację chorych oraz wiarygodną ocenę częstości występowania działań niepożądanych

1.9 Obserwacja uczestników badania

1.9.1 Hospitalizacja

Pacjenci będą obserwowani po zabiegu podczas hospitalizacji (monitorowanie i powtarzana ocena stanu pacjenta, przegląd dokumentacji medycznej, odnotowywanie punktów końcowych). Stężenie troponiny sercowej będzie mierzone pierwszego, drugiego oraz trzeciego dnia po zabiegu. W razie stwierdzenia zwiększonego stężenia troponiny sercowej u pacjenta, personel wdroży standardowe procedury postępowania obejmujące m.in. wykonanie zapisu EKG. W razie konieczności wykonane zostanie badanie echokardiograficzne oraz konsultacja kardiologiczna.

1.9.2 Obserwacja 30-dniowa

Personel badawczy skontaktuje się z uczestnikami badania podczas planowej, pooperacyjnej wizyty kontrolnej lub drogą telefoniczną 30 dni po zabiegu. Wówczas zostanie przeprowadzony szczegółowy wywiad celem oceny wystąpienia zdarzeń niepożądanych oraz wystąpienia punktów końcowych. Nieplanowane wizyty mogą odbyć się w razie konieczności wcześniejszego odstawienia badanego leku lub konieczności ponownego włączenia badanego leku.

1.9.3 Obserwacja roczna

Personel badania skontaktuje się z uczestnikiem telefonicznie rok po zabiegu. W razie zgłoszenia przez pacjenta zdarzeń niepożądanych lub wystąpienia punktów końcowych, podjęta zostanie próba uzyskania odpowiedniej dokumentacji medycznej. Pacjenci zostaną poinformowani o zakończeniu trwania badania.

1.10 Punkty końcowe

1.10.1 Pierwotny punkt końcowy

Uszkodzenie mięśnia sercowego po zabiegu pozasercowym (MINS) definiowane jako dowolny zawał mięśnia sercowego lub dowolne podwyższone stężenie troponiny sercowej będące następstwem niedokrwienia mięśnia sercowego w trakcie lub w ciągu 30 dni po operacji pozasercowej.

1.10.2 Drugorzędowe punkty końcowe

Drugorzędowe punkty końcowe w obserwacji 30-dniowej po zabiegu: złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn naczyniowych, MINS niezakończone zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz zatrzymanie krążenia niezakończone zgonem; zgon z przyczyny naczyniowej; MINS niespełniające kryteriów zawału mięśnia sercowego zawartych w 4. uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego (MI); zawał mięśnia sercowego; szczytowe stężenie troponiny sercowej; całkowite stężenie troponiny sercowej; liczba dni, które pacjent przeżył będąc w domu; udar mózgu; zgon z dowolnej przyczyny jakość życia związana ze stanem zdrowia; odwołanie/odłożenie w czasie operacji w dniu zabiegu ze względu na obawy związane z częstością akcji serca; istotne kliniczne migotanie przedsionków; istotna klinicznie bradykardia; istotna klinicznie hipotensja oraz fosfeny.

1.10.3 Trzeciorzędowe punkty końcowe

Trzeciorzędowe punkty końcowe w obserwacji:

  1. 30-dniowej: zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych; rehospitalizacja z przyczyn naczyniowych; ostre uszkodzenie mięśnia sercowego spełniające kryteria zawarte w 4. uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego; zatrzymanie krążenia niezakończone zgonem; ostra zastoinowa niewydolność serca; zakrzepica żył głębokich/zatorowość płucna; poważne krwawienie zgodnie z definicją Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH); krwawienie niezależnie związane ze śmiertelnością po zabiegu pozasercowym; sepsa; ostre uszkodzenie nerek spełniające kryteria KDIGO; ostre uszkodzenie nerek wymagające stosowania dializoterapii; amputacja; liczba dni poza oddziałem intensywnej terapii; czas hospitalizacji; czas pobytu w oddziale intensywnej terapii; destynacja wypisu

  2. rocznej: zgon z dowolnej przyczyny; zgon z przyczyny naczyniowej; zawał mięśnia sercowego; zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych; zatrzymanie akcji serca niezakończone zgonem; udar mózgu; jakość życia związana ze stanem zdrowia; amputacja; zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych; rehospitalizacja z przyczyn naczyniowych;

1.11 Analiza statystyczna

Porównanie szans na wystąpienie MINS u pacjentów przyjmujących iwabradynę i placebo zostanie przeprowadzone z wykorzystaniem regresji logistycznej. Wynik zostanie zaprezentowany jako iloraz szans z 95% przedziałem ufności. Dodatkowe informacje na temat analizy statystycznej są dostępne w rozdziale 12. pełnego protokołu badania. Na stronie clinicaltrials.gov opublikowany zostanie szczegółowy Plan Analizy Statystycznej.

1.12 Raportowanie występowania działań niepożądanych oraz poważnych działań niepożądanych

Poważne działanie niepożądane (SAE) jest definiowane jako niekorzystne zdarzenie medyczne, które, niezależnie od dawki leku, jest: zagrażające życiu lub wymaga hospitalizacji pacjenta/wydłużenia trwającej hospitalizacji pacjenta lub skutkuje trwałą/znaczącą niepełnosprawnością lub jest wrodzoną anomalią/defektem urodzeniowym lub jest zdarzeniem istotnym medycznie. Badacz musi zapewnić, że wszystkie SAE zaobserwowane przez badacza lub zgłoszone przez uczestnika badania po podpisaniu świadomej zgody zostaną zaraportowane przez eCRF. Wszystkie SAE muszą zostać zgłoszone do Biura Projektu w ciągu 24 godzin od momentu, w którym badacz dowiedział się o ich zaistnieniu. W takiej sytuacji personel badania wypełni SAE CRF w bazie danych. Następnie Biuro Projektu zawiadomi odpowiednie władze w ustalonym wcześniej czasie zgodnie z lokalnymi regulacjami.

1.13 Pozostałe kwestie związane z badaniem

1.13.1 Kwestie etyczne

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, Deklaracją Helsińską, zasadami dobrej praktyki klinicznej (GCP) oraz obowiązującymi regulacjami polskiego prawa. Przed rozpoczęciem badania, badacz musi uzyskać pisemną i datowaną zgodę Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL) oraz centralnej Komisji Bioetycznej. Po ich uzyskaniu wszyscy główni badacze z uczestniczących ośrodków muszą uzyskać: korzystną opinię odpowiedniej lokalnej Komisji Bioetycznej dot. protokołu badania, formularza zgody pacjenta na udział w badaniu, informacji dla pacjenta, jak również kontrakt pomiędzy ośrodkiem a Biurem Projektu przed rozpoczęciem badania.

Zestawienie potencjalnych korzyści i szkód wynikających z przeprowadzenia badania PREVENT-MINS wskazuje na zasadność jego przeprowadzenia. Podwyższona częstotliwość akcji serca jest znanym czynnikiem prognostycznym wystąpienia poważnych powikłań okołooperacyjnych. Iwabradyna jest lekiem o dobrym profilu bezpieczeństwa, który zmniejsza częstotliwość akcji serca bez istotnego wpływu na ciśnienie tętnicze krwi. Biorąc pod uwagę wyniki badań w populacji chorych z przewlekłym zespołem wieńcowym oraz przewlekłą niewydolnością serca, wydaje się, że trwające maksymalnie 7 dni leczenie iwabradyną w okresie okołozabiegowym nie powinno wiązać się z istotnym ryzykiem poważnych działań niepożądanych dla pacjentów.

1.13.2 Zarządzanie danymi

Personel badawczy przed rozpoczęciem badania przejdzie szkolenie, by zapewnić spójność procedur badawczych, w tym zbierania danych oraz raportowania kwestii bezpieczeństwa. Personel badania wypełni CRF przez program komputerowy „eCRF.biz”. Dane będą przechowywane na bezpiecznym serwerze administrowanym przez BioStat. dokumentacja źródłowa potwierdzająca informacje raportowane w CRF będzie zbierana w danym ośrodku i udostępniane w celu monitorowania, kontroli Komisji Bioetycznej oraz inspekcji prawnych. Plan zarządzania danymi zostanie przygotowany zgodnie z zasadami dobrych praktyk postępowania z danymi klinicznymi (GCDMP).

1.13.3 Kwestie związane z COVID-19

Pandemia choroby wywołanej przez koronawirusa SARS-CoV-2 2019 (COVID-19) może mieć wpływ na przebieg badania klinicznego ze względu na różne okoliczności, takie jak:

  • izolacja/kwarantanna uczestników badania i personelu ośrodka badawczego;
  • ograniczenia w podróżowaniu /ograniczony dostęp do miejsc publicznych, w tym szpitali;
  • niedobór personelu ośrodka badawczego przydzielonego do konkretnych działań związanych z COVID-19;
  • terminowy dostęp do badanych leków ze względu na ograniczenia logistyczne wynikające z zakłóceń transportu;
  • opóźnienia zabiegów planowych;
  • dostęp obserwatorów i audytorów do ośrodków badawczych.

Badanie kliniczne PREVENT-MINS dotyczy pacjentów, którzy będą poddawani zabiegom operacyjnym, w większości w trybie planowym, czyli ich udział w badaniu nie wiąże się z dodatkowym kontaktem z opieką zdrowotną. Obecnie w większości szpitali planowe przyjęcia odbywają się po okazaniu zaświadczenia o szczepieniu lub wykonaniu wymazu w kierunku obecności wirusa SARS-CoV-2.

Wizyta kontrolna po 30 dniach będzie w miarę możliwości powiązana z wizytą kontrolną po zabiegu lub odbędzie się w formie telefonicznej, aby również nie narażać pacjentów na dodatkowy kontakt z opieką zdrowotną. Kontrola roczna jest wyłącznie telefoniczna.

Wszelkie procedury w badaniu PREVENT-MINS będą się odbywać z zachowaniem zasad bezpieczeństwa epidemiologicznego - badacze będą używać maseczek ochronnych, będą przestrzegać zasad higieny rąk, a pomieszczenia i aparatura będą podlegać stosowanej dezynfekcji. Zdarzenia w czasie trwania badania związane z COVID-19 będą odnotowywane w odpowiedniej dokumentacji badania.